就(jiu)在本月(yue),著(zhu)名學(xue)術(shu)期(qi)刊《Microsystems & Nanoengineering》("微系(xi)統(tong)與納米(mi)工程(cheng)")就(jiu)發(fa)表了(le)壹(yi)項弗吉(ji)尼亞理工(gong)大(da)學化學(xue)和(he)生物(wu)系統(tong)工(gong)程(cheng)系的(de)研(yan)究(jiu)成果(guo)——壹(yi)個集(ji)成(cheng)的(de)微流體(ti)治(zhi)療芯片(pian)Therapeutics-on-a-Chip(簡(jian)稱TOC).

        它(ta)的(de)特(te)殊之處(chu)在於(yu),能夠(gou)經濟(ji)且高效地(di)將(jiang)治療性蛋白質(zhi)完(wan)成合(he)成及純化.而(er)這(zhe)對(dui)於(yu)解決相關(guan)藥(yao)品(pin)的(de)全球運輸問(wen)題(ti),尤其(qi)是對(dui)於(yu)偏遠(yuan)貧(pin)困地(di)區(qu)的(de)患者來(lai)說(shuo),有著極(ji)為(wei)重(zhong)要(yao)的(de)現實意義.

治療性蛋白質(zhi)藥(yao)物(wu)的(de)普(pu)惠(hui)難(nan)題

        大(da)多(duo)數人都(dou)知道,人(ren)體(ti)會(hui)制(zhi)造許多(duo)蛋白質(zhi)來(lai)維(wei)持生命(ming)與健(jian)康(kang).其(qi)中有壹類蛋白質(zhi),輸送(song)到體(ti)內(nei)可(ke)能會對(dui)某(mou)些疾病(bing)起到有益的(de)影(ying)響(xiang),它(ta)們都(dou)可(ke)以被(bei)成(cheng)為(wei)"治(zhi)療性蛋白質(zhi)". 比如胰島(dao)素(su)能夠(gou)調節血糖(tang),壹(yi)些天(tian)然(ran)血(xue)液(ye)因子(zi)能(neng)夠(gou)幫(bang)助(zhu)傷(shang)口凝(ning)結(jie),阻(zu)止(zhi)失(shi)血(xue),還(hai)有壹些蛋白質(zhi)是"信號兵",能夠(gou)促進(jin)特(te)定類(lei)型(xing)細胞的(de)生長(chang),免(mian)疫蛋白質(zhi)則(ze)能夠(gou)幫(bang)助(zhu)殺死身(shen)體(ti)的(de)入侵者.血(xue)友病、癌(ai)癥(zheng)、囊囊性纖維(wei)化、心(xin)臟病(bing)等壹系(xi)列(lie)疑(yi)難(nan)雜癥(zheng),都(dou)可(ke)以通(tong)過蛋白質(zhi)治(zhi)療藥(yao)物(wu)得到控(kong)制(zhi).(天(tian)然(ran)人(ren)類(lei)蛋白質(zhi)的(de)基因工(gong)程(cheng)版(ban)本)而(er)隨著(zhe)基因工(gong)程(cheng)的(de)發(fa)展(zhan),以治(zhi)療性蛋白質(zhi)為(wei)基礎(chu)的(de)藥(yao)物(wu)已經(jing)告別(bie)了(le)依賴(lai)人(ren)體(ti)產(chan)生這(zhe)壹(yi)自(zi)然(ran)渠(qu)道.通(tong)過(guo)細胞培(pei)養(yang),單(dan)個細胞就(jiu)可(ke)以含有所需要的(de)人類基(ji)因.然(ran)後(hou)將治療蛋白放(fang)進(jin)容器(qi)中,以註射等方式(shi)接(jie)觸(chu)人、動物(wu)或(huo)微生物(wu),就(jiu)能發(fa)揮(hui)相(xiang)應的(de)作用.目(mu)前,治(zhi)療性蛋白質(zhi)藥(yao)物(wu)已經(jing)占(zhan)到了(le)藥(yao)物(wu)市場的(de)極(ji)大(da)比例(li),並且(qie)隨著(zhe)新(xin)蛋白質(zhi)的(de)發(fa)現(xian)而(er)日益增(zeng)長(chang).與此(ci)同時,治(zhi)療蛋白的(de)大(da)範圍(wei)普(pu)及也(ye)存(cun)在壹些長期(qi)性(xing)的(de)挑戰.大(da)多(duo)數治療蛋白都(dou)是經(jing)由(you)重(zhong)組酵母、動物(wu)細胞等方式(shi)培(pei)養(yang)出(chu)來(lai)的(de),經過大(da)規模(mo)生產(chan)之後(hou),它(ta)們會(hui)從集(ji)中式(shi)生產(chan)廠家經過封裝再(zai)分銷到全球(qiu).然(ran)而(er),這(zhe)些合(he)成治(zhi)療蛋白的(de)半衰期(qi)往(wang)往(wang)是有明確限(xian)制(zhi)的(de),對(dui)運輸過程(cheng)中的(de)冷鏈、設(she)備(bei)都(dou)有著壹定的(de)要求.對(dui)於(yu)非洲(zhou)、東(dong)南亞等偏遠(yuan)地(di)區(qu)的(de)患者和(he)護理點(dian)來(lai)說(shuo),想(xiang)要引(yin)進(jin)和(he)長(chang)期(qi)儲(chu)存大(da)規模(mo)的(de)治療藥(yao)品(pin)十分困(kun)難(nan),這(zhe)就(jiu)使其很(hen)難(nan)幫(bang)助(zhu)更(geng)多(duo)的(de)人.改(gai)善終(zhong)端的(de)醫療條件(jian)並非(fei)壹朝壹夕能夠(gou)完成的(de),所以,不(bu)少研(yan)究(jiu)人員(yuan)就(jiu)把主意打到了(le)治(zhi)療蛋白的(de)"包(bao)裝"身(shen)上(shang).最(zui)近弗(fu)吉(ji)尼亞理工(gong)大(da)學化學(xue)與生物(wu)系統(tong)工(gong)程(cheng)系的(de)Travis W. Murphy墨菲教授和(he)他(ta)的(de)同事共(gong)同開發(fa)了(le)壹(yi)種(zhong)芯片(pian)治療系統(tong)(TOC),在上(shang)面(mian)可(ke)以利(li)用無細胞蛋白質(zhi)合(he)成(CFPS)工(gong)藝完成(cheng)對(dui)治(zhi)療蛋白的(de)即時合(he)成與純化.因此(ci),藥(yao)物(wu)可(ke)以在相對(dui)寬(kuan)泛的(de)溫度(du)條件(jian)下儲(chu)存,同時凍幹(gan)的(de)有效物(wu)質還(hai)能(neng)夠(gou)保(bao)持(chi)穩定. 降(jiang)本增(zeng)效(xiao)小(xiao)能(neng)手:TOC是怎(zen)麽(me)做(zuo)到的(de)?實驗顯示(shi),墨菲等人通(tong)過(guo)TOC成(cheng)功(gong)合(he)成並(bing)純化了(le)天(tian)蠶素(su)B——壹種(zhong)廣泛用於(yu)控(kong)制(zhi)生物(wu)膜(mo)疾病的(de)抗菌(jun)肽.在六個小(xiao)時內(nei),天(tian)蠶素(su)B的(de)濃度(du)為63 ng /μL,純度(du)為92%,並(bing)且(qie)具(ju)有非常不錯(cuo)的(de)抗菌(jun)性能(neng).在CFPS反應器(qi)準(zhun)備開始(shi)生產(chan)治療蛋白的(de)前期(qi)設(she)計(ji)階(jie)段(duan),科研(yan)人(ren)員制(zhi)作了(le)壹(yi)個蛇(she)形(xing)通(tong)道微流控(kong)芯片(pian).這(zhe)個微流體(ti)被(bei)連(lian)接到註射泵(beng)上(shang),細胞裂解物(wu)、反應緩(huan)沖(chong)劑和(he)DNA模(mo)板(ban)分別(bie)通過(guo)130cm的(de)蛇形(xing)通(tong)道,以0.15μL/ min的(de)流速在其中停留(liu)1.5個小(xiao)時.然(ran)後(hou),科學(xue)家(jia)使用加熱(re)反應器(qi)和(he)COMSOL Multiphysics軟(ruan)件(jian)對(dui)這(zhe)壹(yi)組合(he)流進(jin)行建模(mo).這(zhe)壹(yi)步(bu)驟的(de)作用是驗證設(she)備(bei)的(de)機制(zhi)是否(fou)正常(chang),來(lai)保(bao)證最佳(jia)的(de)擴散混(hun)合(he)和(he)反應.設(she)計(ji)完(wan)成(cheng),接(jie)下來(lai),系統(tong)就(jiu)開始(shi)生產(chan)大(da)量的(de)治療蛋白質(zhi)了(le).

        到了(le)第(di)二階段(duan),則需(xu)要(yao)利(li)用微流體(ti)裝(zhuang)置對(dui)合(he)成的(de)治療蛋白進(jin)行純化.墨菲等人對(dui)治(zhi)療蛋白質(zhi)純化的(de)工作流程(cheng):吸(xi)附(fu)——洗滌(di)——洗脫進(jin)行了(le)優化,設(she)計(ji)了(le)壹(yi)種(zhong)微流體(ti)裝(zhuang)置,通過(guo)電磁閥操縱該(gai)裝(zhuang)置來(lai)控(kong)制(zhi)單個微機(ji)械(xie)閥和(he)相(xiang)關(guan)的(de)振(zhen)蕩壓(ya)力(li)脈沖(chong).這(zhe)壹(yi)發(fa)明(ming)將(jiang)產(chan)品純度(du)提(ti)高(gao)到了(le)98.5%,產(chan)品收率(lv)到了(le)54.6%,遠(yuan)高(gao)於(yu)其他(ta)方(fang)法(fa).純化實(shi)驗成(cheng)功(gong)之(zhi)後(hou),科研(yan)人(ren)員又接(jie)著(zhe)開發(fa)了(le)壹(yi)個集(ji)成(cheng)的(de)微流體(ti)平臺(tai),即TOC.它(ta)可(ke)以讓(rang)治療蛋白的(de)合(he)成與純化(CFPS + P)都(dou)實現(xian)自(zi)動化工(gong)作.人們(men)將連(lian)續流動反應器(qi)和(he)批(pi)量純化裝(zhuang)置結(jie)合(he)在壹起(qi),並借(jie)助(zhu)管儲(chu)器將兩(liang)個過(guo)程(cheng)結(jie)合(he)在壹起(qi).在純化之(zhi)前,管儲(chu)器會將連(lian)續流動反應器(qi)(那(na)個蛇(she)形(xing)通(tong)道)所(suo)生產(chan)的(de)蛋白質(zhi)儲(chu)存在芯片(pian)上(shang),從而(er)讓(rang)不同流程(cheng)能夠(gou)在壹個便攜(xie)裝(zhuang)置內更(geng)好的(de)兼容(rong).這(zhe)壹(yi)整(zheng)套操作微流體(ti)系(xi)統(tong)的(de)裝置只(zhi)有公文包(bao)大(da)小(xiao),已(yi)經(jing)是高(gao)度(du)便攜(xie)的(de)治療蛋白生產(chan)系統(tong)了(le).同時,也(ye)表現出(chu)了(le)非(fei)常(chang)好的(de)活性和(he)抗(kang)菌(jun)能力(li).這(zhe)樣(yang)既把治療蛋白的(de)生產(chan)變得簡(jian)單高(gao)效經濟(ji),又能最小(xiao)程(cheng)度(du)地(di)減(jian)少試樣和(he)試劑,研(yan)發(fa)和(he)生產(chan)速度(du)也能(neng)十倍(bei)上(shang)百倍(bei)的(de)提(ti)高(gao),對(dui)於(yu)治療蛋白的(de)大(da)範圍(wei)推(tui)廣(guang),尤其(qi)是讓(rang)老少(shao)邊(bian)窮(qiong)地(di)區(qu)用(yong)上(shang)有保(bao)障的(de)藥(yao)品(pin),起到了(le)非(fei)常(chang)重(zhong)要的(de)助(zhu)推(tui)作(zuo)用.

 

微流控(kong)芯片(pian):TOC的(de)關鍵武(wu)器(qi)

有心(xin)的(de)小(xiao)夥(huo)伴(ban)會發(fa)現(xian),TOC裝(zhuang)置能發(fa)揮(hui)如此(ci)驚(jing)喜(xi)的(de)效果,核(he)心(xin)就(jiu)在於(yu)壹個微流控(kong)芯片(pian)(micro-chip)上(shang).不(bu)要小(xiao)看(kan)這(zhe)個小(xiao)小(xiao)的(de)芯片(pian),除了(le)能(neng)夠(gou)控(kong)制(zhi)和(he)優化蛋白質(zhi)的(de)生物(wu)表現之(zhi)外(wai),還(hai)將(jiang)是基(ji)因工(gong)程(cheng)、生物(wu)遺傳等領域非常(chang)重要(yao)的(de)技術(shu)基礎(chu).這(zhe)麽(me)牛逼(bi)的(de)技術(shu)是怎(zen)麽(me)誕生的(de)呢(ne)?微流控(kong)技術(shu)全稱Micro Electromechanical System,是由(you)諾貝爾物(wu)理學(xue)獎獲(huo)得(de)者Richard Feynman教授於(yu)1959年提(ti)出(chu)的(de),其概念簡(jian)單來(lai)說(shuo)就(jiu)是通(tong)過(guo)半(ban)導體(ti)技術(shu),將現實生活(huo)中的(de)機械(xie)系統(tong)微型(xing)化,形(xing)成(cheng)微型(xing)電子機(ji)械(xie)系統(tong).壹(yi)開始(shi),微流控(kong)分析(xi)芯片(pian)只(zhi)是作(zuo)為(wei)納(na)米(mi)技術(shu)革命(ming)的(de)壹個補(bu)充(chong).受限(xian)於(yu)制(zhi)造、應用(yong)等難(nan)題,比如早(zao)期(qi)的(de)微流控(kong)芯片(pian),其微小(xiao)通(tong)道在設(she)計(ji)時就(jiu)會遇(yu)到的(de)噴(pen)射問(wen)題(ti).這(zhe)些導致(zhi)了(le)遠(yuan)遠(yuan)沒(mei)有展(zhan)現(xian)出半導體(ti)應具(ju)備的(de)"摩爾速度(du)".直(zhi)到上(shang)世(shi)紀80年代(dai)末(mo)至(zhi)90年(nian)代(dai)末(mo),隨著(zhe)材料科學(xue)和(he)流體(ti)移(yi)動技術(shu)發(fa)展(zhan)後(hou),加上(shang)生物(wu)傳感(gan)器與基因工(gong)程(cheng)的(de)欣欣向榮,才(cai)共(gong)同推(tui)動了(le)微流控(kong)技術(shu)的(de)進(jin)步,也(ye)帶(dai)動了(le)微流控(kong)芯片(pian)的(de)繁(fan)榮.體(ti)現(xian)在醫療領域,微流控(kong)芯片(pian)的(de)作用除了(le)前(qian)面(mian)所(suo)說(shuo)的(de)幫(bang)助(zhu)純化治(zhi)療蛋白之(zhi)外(wai),還(hai)有許多(duo)用(yong)武之(zhi)地(di),比如:1. 抗原抗(kang)體(ti)檢(jian)測.利用蛋白質(zhi)芯片(pian)技術(shu),能夠(gou)根據與某(mou)壹(yi)蛋白質(zhi)的(de)多(duo)種(zhong)特(te)征,篩(shai)選某(mou)壹(yi)抗原的(de)未(wei)知(zhi)抗體(ti),將(jiang)常規的(de)免(mian)疫分析(xi)微縮(suo)到芯片(pian)上(shang)進(jin)行,使得免(mian)疫檢測(ce)更(geng)加方便快捷. 2. 生化反應的(de)檢測.這(zhe)個能(neng)力(li)有點類似前面(mian)提(ti)到的(de)CFPS反應器(qi)設(she)計(ji),就(jiu)是通(tong)過(guo)微流體(ti)芯片(pian)來(lai)測定(ding)酶促反應的(de)變化,了(le)解藥(yao)物(wu)分子(zi)之間的(de)相互作(zuo)用(yong),從而(er)為(wei)藥(yao)物(wu)開發(fa)和(he)臨(lin)床(chuang)用藥(yao)提(ti)供(gong)實驗依據.而(er)且(qie),這(zhe)種(zhong)蛋白質(zhi)芯片(pian)可(ke)以重(zhong)復使用,大(da)大(da)降(jiang)低了(le)試驗成(cheng)本.(天(tian)津(jin)微納(na)芯公司(si)生產(chan)的(de)Pointcare M生化檢(jian)測儀)3. 疾(ji)病診斷.微流體(ti)芯片(pian)還(hai)能(neng)夠(gou)檢測生物(wu)樣品(pin)中與某(mou)種(zhong)疾病(bing)或(huo)者環境因素(su)損傷(shang)可(ke)能相關(guan)的(de)蛋白質(zhi)情(qing)況(kuang),比如Ciphelxen Biosystems公司(si)就(jiu)利用(yong)蛋白質(zhi)芯片(pian)分別(bie)檢測(ce)了(le)健(jian)康(kang)人(ren)和(he)前(qian)列(lie)腺癌(ai)患者的(de)血清樣(yang)品(pin),僅用了(le)三(san)天(tian)時間就(jiu)發(fa)現(xian)了(le)6種(zhong)潛(qian)在的(de)前列(lie)腺癌(ai)的(de)生物(wu)學標(biao)記.可(ke)以說(shuo),微流體(ti)芯片(pian)技術(shu)的(de)發(fa)展(zhan),將(jiang)給未(wei)來(lai)疾病(bing)的(de)探(tan)索(suo)和(he)早(zao)期(qi)預(yu)防(fang)、治療帶(dai)來(lai)重要(yao)而(er)積(ji)極(ji)的(de)價值.中美(mei)競(jing)速:微流控(kong)技術(shu)產(chan)業地(di)圖(tu)既然(ran)同屬半(ban)導體(ti)芯片(pian),那(na)麽(me)在微流控(kong)技術(shu)上(shang),中國(guo)到底處(chu)在什麽(me)戰略(lve)位置呢(ne)?會不會(hui)以後(hou)各種相(xiang)關的(de)醫學檢(jian)測(ce)、新(xin)藥(yao)開發(fa)都(dou)受制(zhi)於(yu)人呢(ne)?還(hai)真(zhen)令(ling)人(ren)細思(si)極(ji)恐(kong).目(mu)前,全(quan)球參(can)與微流控(kong)研(yan)究(jiu)的(de)地(di)區(qu)主要集(ji)中在北美(mei)地(di)區(qu)(美(mei)國(guo)及加拿大(da))、亞洲(zhou)地(di)區(qu)(中國(guo)、日本、韓國(guo)).從絕對(dui)量(liang)級上(shang)來(lai)說(shuo),美(mei)國(guo)在該(gai)領域的(de)研(yan)究(jiu)位居(ju)全(quan)球首(shou)位,其(qi)次(ci)為中國(guo)、日本.企業(ye)方(fang)面(mian),位居(ju)首(shou)位(根據專(zhuan)利(li)申(shen)請(qing)人分析(xi))的(de)是日本ROHM CO公司(si),美(mei)國(guo)生物(wu)技術(shu)公司Caliper和(he)Myriad Genetics公(gong)司(si)位列(lie)第二、三名.排名第(di)四的(de)則是中國(guo)蘇(su)州(zhou)汶(wen)顥(hao)芯片(pian),主要產(chan)品就(jiu)是微流控(kong)芯片(pian).（微流控(kong)機(ji)構研(yan)究(jiu)排名)在學界(jie),中國(guo)高(gao)校(以東(dong)南大(da)學為(wei)代表)和(he)美(mei)國(guo)高(gao)校(加州大(da)學、哈佛(fo)大(da)學、麻省理工(gong))等都(dou)是排名靠(kao)前(qian)的(de)科研(yan)機(ji)構代表.總體(ti)來(lai)看,中國(guo)在微流控(kong)領域的(de)科研(yan)實(shi)力(li)還(hai)是遠(yuan)遠(yuan)強(qiang)於(yu)大(da)多(duo)數國(guo)家(jia)的(de).但(dan)落地(di)到產(chan)業端應用(yong)上(shang),以微流控(kong)常(chang)見(jian)的(de)醫療診斷方向為例(li),中國(guo)市場目(mu)前還(hai)是由(you)Roche和(he)Abbott(雅(ya)培(pei))等大(da)型(xing)跨國(guo)廠(chang)商(shang)來(lai)主導的(de).不過,由(you)於(yu)政策(ce)的(de)大(da)力(li)支持(chi),近年(nian)從國(guo)內(nei)科研(yan)院(yuan)所(suo)獨(du)立(li)出來(lai)了(le)許多(duo)微流控(kong)技術(shu)創業公(gong)司(si),同時也(ye)在積極(ji)招(zhao)攬(lan)海外(wai)回流的(de)華(hua)人工(gong)程(cheng)師,導致(zhi)近兩(liang)年(nian)中國(guo)的(de)微流控(kong)產(chan)業鏈發(fa)展(zhan)非(fei)常蓬勃,天(tian)津(jin)微納(na)芯、杭州霆(ting)科生物(wu)、微點(dian)生物(wu)、華(hua)邁興微、百康(kang)芯、上(shang)海(hai)速芯等等,都(dou)在微流控(kong)器(qi)件(jian)制(zhi)造方面(mian)有不錯(cuo)的(de)表現.當然(ran),這(zhe)並(bing)不(bu)意味著(zhe)中國(guo)的(de)微流控(kong)芯片(pian)技術(shu)已經非常(chang)成熟了(le).事實上(shang),由(you)於(yu)起步(bu)的(de)時間較(jiao)晚(wan),盡(jin)管科研(yan)方(fang)面並不(bu)弱,追(zhui)趕(gan)的(de)勢頭(tou)也(ye)非常兇猛,但(dan)在產(chan)業供應鏈上(shang)的(de)成熟度(du)還(hai)是有所不足.目(mu)前,只(zhi)有少數中國(guo)企(qi)業(ye)擁(yong)有從設(she)計(ji)和(he)原型(xing)開發(fa),以及後(hou)續大(da)規模(mo)制(zhi)造、後(hou)端處(chu)理的(de)完整(zheng)供應能(neng)力(li).不過(guo),中國(guo)在數字(zi)化移(yi)動醫療上(shang)的(de)井噴(pen)式(shi)發(fa)展(zhan),都(dou)將不(bu)斷給微流控(kong)產(chan)業添磚(zhuan)加瓦.據Yole分析(xi)師預(yu)測,中國(guo)廠(chang)商(shang)的(de)微流控(kong)產(chan)品銷售(shou)額(e)將從2017年(nian)的(de)1.71億美(mei)元增(zeng)長(chang)至(zhi)2023年(nian)的(de)7.541億美(mei)元,復合(he)年增(zeng)長(chang)率(lv)(CAGR)高達(da)28%.換句話說(shuo),微流控(kong)技術(shu)中埋(mai)藏的(de)不僅有國(guo)家(jia)科研(yan)力(li)量的(de)尊嚴,萬(wan)億市場的(de)金礦,還(hai)有與每個人(ren)息(xi)息(xi)相關(guan)的(de)生命(ming)健(jian)康(kang)與安全(quan)在這(zhe)場(chang)特(te)殊的(de)"芯片(pian)之爭(zheng)"中,或(huo)許,我(wo)們更(geng)加沒(mei)有退路,唯有吟嘯前行.